COVID-19 adalah virus bayi. Ia hanya terdiri daripada 29 protein. Walaupun begitu, coronavirus telah membunuh 80,000 orang dan membuat lelucon seluruh dunia. Selain itu, terdapat sedikit kelemahan yang dapat dimanfaatkan. Atlantic menulis mengenai apa yang telah dipelajari oleh saintis mengenai virus tersebut dan bagaimana mereka merancang untuk memerangi penyakit baru itu.
Dua puluh sembilan. Ini adalah jumlah maksimum protein di gudang coronavirus baru untuk menyerang sel manusia. Maksudnya, 29 protein berbanding puluhan ribu protein yang membentuk tubuh manusia yang jauh lebih kompleks dan teratur. 29 protein yang berjaya menangkap sel dalam organisma yang cukup untuk membunuh lebih daripada 80,000 orang dan membuat dunia ditangguhkan.
Sekiranya mungkin untuk menghentikan COVID-19 (dengan bantuan vaksin, rawatan, ubat), maka ini akan dilakukan dengan menyekat protein sedemikian sehingga tidak dapat menangkap, menekan dan memotong mekanisme sel manusia. Coronavirus, dengan 29 proteinnya yang menyedihkan, mungkin kelihatan seperti perkara kecil yang primitif, tetapi itulah yang membuatnya sukar untuk melawan. Dia mempunyai sedikit kelemahan untuk dieksploitasi. Sebagai perbandingan, bakteria boleh mengandungi beratus-ratus protein.
Para saintis berupaya mencari kerentanan terhadap coronavirus SARS-CoV-2, yang menyebabkan penyakit COVID-19, kerana didapati menyebabkan kes radang paru-paru misterius di Wuhan, China pada bulan Januari. Dalam tiga bulan yang singkat, makmal di seluruh dunia dapat menargetkan protein individu, mengira dan melukis beberapa struktur atomnya dengan atom pada kecepatan rekod. Penyelidik lain meneliti perpustakaan molekul dan darah orang yang pulih, mencari bahan yang dapat mengikat dan menekan protein virus ini. Lebih daripada 100 ubat yang diluluskan dan eksperimen kini diuji penggunaannya terhadap COVID-19. Pada pertengahan Mac, sukarelawan pertama disuntik dengan vaksin eksperimen dari syarikat Moderna.
Dan beberapa penyelidik menguji bagaimana 29 protein ini berinteraksi dengan bahagian sel manusia yang berlainan. Tujuan penyelidikan adalah untuk mencari ubat-ubatan yang menyerang inang, tetapi bukan virus. Ini nampaknya jauh dari memerangi virus, tetapi carian seperti itu membolehkan anda mengesan kitaran replikasi virus. Tidak seperti bakteria, virus tidak dapat menyalinnya sendiri. "Virus ini menggunakan mekanisme pembawa," kata ahli mikrobiologi Adolfo García-Sastre dari Sekolah Perubatan Icahn di Pusat Perubatan Mount Sinai. Mereka menipu sel inang untuk menyalin genom virus mereka dan membuat protein virus mereka.
Satu idea adalah menghentikan kerja seperti ini yang dimulakan atas perintah virus tanpa mengganggu fungsi sel yang normal. Di sini hampir mustahil untuk membuat analogi dengan antibiotik untuk memerangi SARS-CoV-2, yang membunuh sel bakteria asing tanpa pandang bulu. "Saya rasa ini lebih seperti terapi barah," kata Kevan Shokat, seorang ahli farmakologi di University of California, San Francisco. Dengan kata lain, kita boleh bercakap mengenai pemusnahan sel manusia yang selektif. Ini memungkinkan untuk menangani sasaran tambahan, tetapi ini juga menimbulkan masalah. Jauh lebih mudah bagi ubat untuk mengetahui perbezaan antara seseorang dan bakteria daripada antara orang dan orang yang telah mengalami serangan virus.
Oleh itu, ubat antivirus jarang menjadi "penawar keajaiban" yang digunakan oleh antibiotik untuk memerangi bakteria. Ubat Tamiflu, misalnya, dapat mengurangkan durasi SARS satu atau dua hari, tetapi tidak dapat menyembuhkan penyakit sepenuhnya. Dadah untuk HIV dan hepatitis C mesti dicampurkan dengan dua atau tiga ubat lain kerana virus dapat bermutasi dengan cepat dan menjadi tahan. Berita baik mengenai SARS-CoV-2 adalah bahawa ia tidak berubah dengan cepat berdasarkan standard virus. Dalam perjalanan penyakit ini, anda boleh memilih sasaran lain untuk rawatan.
Video promosi:
Mencegah virus memasuki sel
Mari kita mulakan dari mana virus itu muncul. Virus disebarkan ke sel inang. SARS-CoV-2 ditutup dengan lonjakan protein seperti lollipop. Hujung tulang belakang ini dapat mengikat reseptor ACE2, yang terdapat di beberapa sel manusia. Oleh kerana protein lonjakan inilah coronavirus dari kumpulan termasuk SARS-CoV-2, MERS-CoV (coronavirus sindrom pernafasan Timur Tengah) dan SARS (virus SARS) mendapat namanya - bagaimanapun, mereka mencipta sejenis mahkota. Ketiga-tiga coronavirus sangat mirip kerana protein lonjakannya sehingga para saintis menggunakan strategi untuk merawat MERS dan SARS untuk memerangi SARS-CoV-2. Ujian klinikal vaksin dari Moderna dapat dimulakan dengan begitu cepat kerana berdasarkan kajian sebelumnya mengenai protein MERS.
Protein lonjakan juga menjadi fokus terapi antibodi. Rawatan sedemikian dapat dikembangkan lebih cepat daripada pil baru, kerana dalam hal ini kekuatan sistem kekebalan tubuh manusia terlibat. Sistem kekebalan tubuh memaksa sebatian protein yang disebut antibodi untuk meneutralkan protein asing seperti yang dibawa oleh virus. Beberapa hospital di Amerika cuba mentransfusikan pesakit dengan plasma kaya antibodi dari mereka yang berjaya dijangkiti COVID-19. Pada masa ini, pasukan penyelidik dan syarikat bioteknologi juga menguji plasma orang yang pulih untuk menentukan antibodi yang dapat dihasilkan dalam jumlah besar di kilang. Protein lonjakan adalah sasaran logik yang sempurna untuk antibodi, kerana terdapat banyak di luar virus. Sekali lagi, persamaan antara SARS-CoV-2 dan SARS bermanfaat di sini."Ini sangat mirip dengan SARS sehingga kita memulai awal dan membuat permulaan," kata Pengurus Program Amy Jenkins dari Agensi Projek Penyelidikan Lanjutan Pertahanan, yang membiayai empat pasukan berbeza yang bekerja pada terapi antibodi. untuk rawatan COVID-19.
Tetapi virus SARS-CoV-2 tidak cukup hanya untuk melekatkan protein lonjakannya ke reseptor untuk masuk ke dalam sel. Sebenarnya, tulang belakang pasif sehingga terbelah dua. Virus ini menggunakan enzim manusia lain, misalnya furin atau TMPRSS2 (nama dissonant), yang secara tidak sengaja mengaktifkan protein lonjakan. Beberapa ubat eksperimen dirancang untuk mencegah enzim ini daripada melakukan virus secara tidak sengaja. Salah satu mekanisme yang mungkin untuk hype hidroksichloroquine ubat malaria, yang diperbaiki oleh Trump, adalah dengan menekan aktiviti duri.
Apabila protein lonjakan diaktifkan, SARS-CoV-2 menyatu dengan membran sel inang. Dia menyuntik genomnya dan masuk ke dalam.
Mengganggu pembiakan virus
Dalam sel manusia, genom telanjang SARS-CoV-2 nampaknya merupakan jenis RNA tertentu, molekul yang biasanya memberikan arahan untuk membuat protein baru. Oleh itu, sel manusia, seperti seorang askar yang menerima perintah baru, dengan patuh mulai menghasilkan protein virus baru, dan virus baru muncul.
Replikasi adalah proses kompleks yang boleh mempengaruhi ubat antivirus. "Terdapat banyak, banyak protein yang terlibat … dan banyak sasaran yang berpotensi muncul," kata ahli virologi Melanie Ott, yang bekerja di Gladstone Research dan di University of California, San Francisco. Sebagai contoh, ubat antivirus eksperimen Remdesivir, yang sedang menjalani ujian klinikal untuk kesesuaiannya untuk rawatan COVID-19, mempengaruhi protein virus yang menyalin RNA, dan kemudian proses penyalinan genom terganggu. Protein protein lain diperlukan untuk melepaskan protein virus yang dihubungkan menjadi satu helai panjang sehingga dapat melepaskan dan membantu virus mereplikasi dirinya sendiri. Dan beberapa protein membantu mengubah lapisan dalaman sel manusia,mewujudkan gelembung di sana yang berubah menjadi kilang virus kecil. "Mekanisme replikasi duduk di sampul surat, dan kemudian tiba-tiba mula menghasilkan banyak RNA virus, melakukannya berulang kali," kata Matthew Frieman, seorang ahli virologi di University of Maryland School of Medicine, kepada saya.
Sebagai tambahan kepada protein yang membantu virus mereplikasi dirinya sendiri, dan protein lonjakan yang membentuk kapsul luar coronavirus, SARS-CoV-2 memiliki sekumpulan "protein aksesori" yang sangat misterius yang unik dan unik untuk virus ini. Sekiranya kita memahami apa itu protein aksesori, saintis dapat menemui cara lain SARS-CoV-2 berinteraksi dengan sel manusia, kata Freeman. Ada kemungkinan protein aksesori membantu virus entah bagaimana melewati pertahanan antivirus semula jadi sel manusia. Dalam kes ini, ini adalah sasaran lain yang berpotensi untuk ubat tersebut. "Sekiranya anda mengganggu proses ini," kata Freeman, "anda dapat membantu sel menekan virus."
Supaya sistem imun tidak gagal
Kemungkinan besar, ubat antivirus paling efektif pada tahap awal jangkitan, ketika virus telah menjangkiti beberapa sel dan membuat beberapa salinannya sendiri. "Sekiranya ubat antivirus diberikan terlalu lambat, risikonya adalah komponen kekebalan tubuh sudah rusak pada masa ini," kata Ott. Dalam kes khusus COVID-19, pesakit yang menjadi sakit parah dan tidak dapat diserang mengalami apa yang disebut ribut sitokin, ketika penyakit ini memicu tindak balas imun yang ganas dan tidak terkawal. Ini tidak wajar, tetapi ribut sitokin boleh mempengaruhi paru-paru, kadang-kadang sangat serius, kerana ia menyebabkan cecair terkumpul di dalam tisu. Stephen Gottschalk, seorang ahli imunologi di Hospital Penyelidikan Kanak-kanak St. Jude, membincangkan perkara ini. Oleh itu,Cara lain untuk memerangi COVID-19 adalah dengan menyasarkan tindak balas imun, bukan virus itu sendiri.
Ribut sitokin tidak hanya berlaku semasa COVID-19 dan penyakit berjangkit lain. Hal ini mungkin terjadi pada pasien dengan penyakit keturunan, dengan penyakit autoimun, pada mereka yang telah menjalani pemindahan sumsum tulang. Ubat-ubatan yang menenangkan sistem kekebalan tubuh pada pesakit seperti ini sekarang disusun semula untuk melawan COVID-19 melalui ujian klinikal. Ahli rheumatologi Universiti Alabama Randy Cron merancang untuk melakukan percubaan kecil terhadap imunosupresan Anakinra, yang kini digunakan untuk merawat rheumatoid arthritis. Ubat-ubatan lain yang tersedia secara komersial seperti tocilizumab dan ruxolitinib, yang dikembangkan untuk rawatan artritis dan sumsum tulang, juga digunakan kembali. Memerangi jangkitan virus dengan menekan sistem imun cukup bermasalah,kerana pesakit mesti menyingkirkan virus pada masa yang sama.
Lebih-lebih lagi, kata Crohn, statistik penyakit COVID-19 menunjukkan bahawa ribut sitokin semasa penyakit ini adalah unik, bahkan jika dibandingkan dengan jangkitan pernafasan lain seperti influenza. "Ia bermula dengan cepat di paru-paru," kata Krohn. Tetapi pada masa yang sama, ia kurang mempengaruhi organ lain. Biomarker dari ribut sitokin tidak setinggi "sangat" seperti biasa, walaupun paru-paru terjejas teruk. Bagaimanapun, COVID-19 dan virus yang menyebabkan penyakit ini tidak diketahui oleh sains.
Penyelidikan awal untuk membuat ubat untuk COVID-19 difokuskan pada penggunaan semula ubat-ubatan yang ada, kerana dengan cara itu pesakit di tempat tidur hospital dapat mendapatkan sesuatu yang lebih cepat. Doktor sudah mengetahui kesan sampingannya, dan syarikat tahu bagaimana menghasilkannya. Tetapi ubat-ubatan yang digunakan semula ini tidak mungkin menjadi ubat mujarab untuk COVID-19, kecuali para penyelidik sangat beruntung. Walau bagaimanapun, ubat-ubatan ini dapat membantu pesakit dengan bentuk penyakit yang ringan, menghalangnya daripada berkembang menjadi bentuk yang teruk. Ini akan melepaskan satu ventilator. "Lama kelamaan, kita pasti akan mencapai kejayaan besar, tetapi buat masa ini kita memerlukan sesuatu untuk dimulakan," kata Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
