Sekumpulan saintis Amerika telah mendapati bahawa barah pankreas mampu memprogram semula dirinya dan mengubah metabolisme agar dapat merebak ke tisu dan organ lain dan menjadi kebal terhadap kemoterapi. Pada masa yang sama, para penyelidik menemui tumit Achilles: dia memerlukan glukosa untuk melakukan metastasis. "Lenta.ru" membincangkan perincian kajian yang diterbitkan dalam jurnal Nature.
Walaupun terdapat banyak kemajuan dalam rawatan barah, sebilangan barah tetap mematikan. Sebagai contoh, adenokarsinoma duktal pankreas, yang berada di kedudukan kedua di negara maju dalam jumlah kematian akibat neoplasma malignan. Kematiannya dijelaskan oleh fakta bahawa tumor primer terdiri daripada populasi sel yang berbeza yang berbeza antara satu sama lain dalam genetik, epigenetik dan ciri-ciri lain. Mencari ubat yang betul sangat sukar: sebilangan sel mungkin tidak bertindak balas terhadap rawatan.
Di samping itu, proses evolusi berlaku di dalam tumor barah, dan beberapa subpopulasi, yang timbul, misalnya, sebagai hasil mutasi, mendapat kelebihan daripada yang lain. Walaupun begitu, telah terbukti bahawa sel barah yang berbeza antara satu sama lain mempunyai mutasi pemacu yang sama yang mendorong pertumbuhan neoplasma malignan. Selain itu, sebilangan besar mutasi (jika tidak semua) mutasi yang unik untuk setiap subpopulasi, ternyata, adalah "hitchhikers." Artinya, mereka sama sekali tidak mempengaruhi kemampuan sel untuk membiak, tetapi menyebar kerana fakta bahawa mereka berada dekat dengan mutasi pemacu.
Persoalannya timbul: apa yang menyebabkan kemunculan tumor heterogen dan pembentukan metastasis tahan ubat? Menurut para penyelidik, ini bukan mengenai mutasi genetik, tetapi mengenai peraturan epigenetik. Sebagai hasil dari penyambungan pelbagai molekul ke DNA, beberapa gen dimatikan, sementara yang lain meningkatkan aktivitinya. Perubahan ini dapat disebarkan dari sel induk kepada anak perempuan, yang akhirnya membentuk subpopulasi. Untuk mengetahui bagaimana ini berlaku, para saintis mengkaji perubahan dalam epigenome (keadaan sel epigenetik umum) semasa pembentukan subpopulasi dan metastasis adenokarsinoma pankreas.
Sampel tisu digunakan dari tumor primer dan sekunder dari lima pesakit. Kami mengambil banyak subpopulasi, termasuk yang berasal dari yang lain (dia yang menyebabkan barah, dan keturunannya bertindak sebagai "biji" untuk metastasis). Kemudian analisis imunohistokimia dilakukan: menggunakan antibodi berlabel, protein (histon) yang terkait dengan DNA dikesan, yang mana dua atau tiga kumpulan metil (CH3) dilampirkan. Metilasi adalah salah satu kaedah pengawalan epigenetik yang mampu menekan dan meningkatkan aktiviti gen. Kesannya bergantung pada jenis histon dan tempat CH3 dilampirkan. Para penyelidik berminat dengan metilasi histon H3 di lokasi K9, yang telah terbukti menyebabkan penghambatan gen yang terikat protein.
Hati dengan metastasis dari barah pankreas
Foto: Haymanj / Wikipedia
Video promosi:
Para penyelidik telah mengenal pasti tahap perubahan epigenetik pada semua histon H3, yang terletak di kawasan kromosom padat - heterokromatin. Ini adalah bahagian kromosom yang dilipat rapat di mana gen tidak aktif. Walau bagaimanapun, saintis tidak berminat dengan semua heterokromatin, tetapi di wilayahnya (domain) - LOCK dan blok DNA hipometilasi yang besar. LOCK biasanya dicirikan oleh tahap metilasi H3 yang tinggi, sementara blok hipometilasi pada tumor barah rendah. Ternyata pada pasien di mana tumor metastasis ke hati dan paru-paru, tahap metilasi histon rendah. Pada pesakit yang metastasisnya hanya terbatas pada kawasan perut, jumlah histon yang diubah tetap tinggi.
Ini menunjukkan bahawa tumor sekunder terbentuk kerana fakta bahawa subpopulasi sel malignan memprogram semula diri mereka sendiri, mengaktifkan gen yang seharusnya "senyap". Analisis tambahan dengan garis sel yang diekstrak dari metastasis dan tumor primer dari lapan pesakit mengesahkan bahawa perkembangan barah dikaitkan dengan penyusunan semula epigenome global.
Mikrograf adenokarsinoma saluran pankreas
Imej: KGH / Wikipedia
Perubahan juga terdapat pada euchromatin, kawasan genom yang aktif dan tidak padat. Sebilangan gen yang terdapat di sini diaktifkan kerana pengayaan kumpulan metil di tapak K36 dalam histon H3. Yang lain, sebaliknya, ditekan kerana penurunan metilasi K36.
Para saintis menganalisis gen mana yang terpengaruh oleh perubahan epigenetik untuk mengetahui apakah pemrograman semula itu benar-benar berkaitan dengan agresivitas tumor. Telah ditetapkan bahawa di wilayah LOCK, ketika tahap metilasi jatuh, gen yang berkaitan dengan aktiviti oksidoriduktase diaktifkan. Enzim ini adalah antioksidan dan mendetoksifikasi spesies oksigen reaktif, yang menjadikan sel tahan terhadap tekanan oksidatif. Gen yang terlibat dalam pembaikan DNA diaktifkan dalam euchromatin, dan tumor menjadi tahan terhadap kemoterapi.
Bagaimana untuk menghalang pertumbuhan tumor pankreas? Telah didapati bahawa sel metastatik menyerap banyak glukosa, yang meningkatkan sintesis pelbagai bahan, dan juga melemahkan generasi spesies oksigen reaktif yang membantu menekan pertumbuhan barah. Selain itu, jalur fosfat pentosa (cara alternatif pengoksidaan glukosa) dikaitkan dengan peraturan epigenetik yang mendorong pertumbuhan tumor. Ini mungkin merupakan sasaran yang berpotensi untuk ubat-ubatan yang mencegah metastasis adenokarsinoma pankreas.
Alexander Enikeev
