Kromosom berfikiran lemah Dr. Down
One Flew Over the Cuckoo's Nest adalah tajuk novel karya penulis Amerika Ken Kesey. Filem hebat dibuat berdasarkan karya ini. Nampaknya pada masa itulah banyak orang pertama kali mendengar mengenai sindrom Down, walaupun hari ini sangat sedikit orang yang mengetahui sebenarnya.
Sindrom ini pertama kali dijelaskan oleh doktor Inggeris Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). Pada tahun 1866, dalam Observasi mengenai klasifikasi etnik idiot, dia menggambarkan ciri-ciri morfologi orang kurang upaya mental. Anak seperti itu berbeza dari anak-anak lain: dia mempunyai bentuk mata miring, kepala kecil, wajah rata, gigitan tidak teratur, lengan dan kaki pendek. Dia mengalami gangguan koordinasi pergerakan dan nada otot yang lemah.
Sebagai tambahan kepada senarai terperinci mengenai ciri luaran, Dr. Down juga menyatakan bahawa kanak-kanak sering mengalami kecacatan jantung dan endokrin, dan bahawa kanak-kanak kurang upaya sedang belajar. Down menunjukkan pentingnya senam artikulasi untuk perkembangan pertuturan mereka, serta kecenderungan anak-anak untuk meniru, yang dapat menyumbang kepada pembelajaran mereka. Langdon Down dengan betul membuktikan bahawa sindrom ini kongenital, tetapi secara keliru mengaitkannya dengan tuberkulosis ibu bapa. Pada tahun 1887, Down menerbitkan monograf yang lebih lengkap, "Penyakit mental kanak-kanak dan remaja" ("Mengenai beberapa penderitaan mental kanak-kanak dan remaja"). Kemudian, sindrom keterbelakangan mental dinamakan Dr. Down.
Langdon Down keliru percaya bahawa kecacatan mental anak itu berkaitan dengan batuk kering ibu bapa. Hari ini diketahui bahawa risiko mengandung bayi dengan sindrom Down bergantung pada usia ibu. Selama bertahun-tahun, jumlah kesalahan genetik meningkat, dan risiko mempunyai anak yang sakit meningkat. Bagi wanita di bawah usia 25 tahun, kebarangkalian mempunyai anak yang sakit adalah 1/1400, hingga 30 - 1/1000, pada usia 35 tahun, risikonya meningkat hingga 1/350, pada usia 42 tahun - hingga 1/60, dan pada usia 49 tahun - hingga 1 / 12. Anehnya, usia nenek ibu juga penting. Semakin tua nenek ketika dia melahirkan anak perempuannya, semakin tinggi kemungkinan dia akan melahirkan cucu atau cucunya dengan sindrom Down
Langdon Down juga memetik contoh yang luar biasa dari salah seorang pesakitnya yang, dengan wajah Mongoloid dan gangguan kerangka ciri lain, namun mempunyai ingatan yang luar biasa, membaca kepada doktor petikan besar dari karya asas sejarawan Inggeris terkenal Edward Gibbon (1737-1794) "Kemerosotan dan kejatuhan Empayar Rom." Hari ini, kita perhatikan dengan contoh ini bahawa, tidak seperti penyakit Alzheimer, patologi dalam sindrom Down tidak berkaitan dengan gyrus kuda laut, atau hippocampus, yang terletak jauh di lobus temporal otak dan yang merupakan struktur utama sistem limbik. Kerosakan pada hippocampus pada manusia merosakkan ingatan untuk peristiwa yang hampir dengan saat kerosakan, penghafalan, pemprosesan maklumat baru, dan perbezaan isyarat spasial.
Roda ketiga
Selama hampir satu abad setelah penerangan sindrom tersebut, para saintis masih tidak dapat mengira jumlah kromosom manusia. Akhirnya, ini dilakukan, dan doktor yang menangani masalah penurunan, mengejutkan mereka, mendapati bahawa patologi otak dan kerangka wajah disebabkan oleh apa yang disebut trisomi, atau adanya tiga kromosom pasangan ke-21. Penyebab penyakit ini adalah pelanggaran proses penyimpangan kromosom semasa pembentukan gamet (telur dan sperma), akibatnya anak menerima dari ibu (dalam 90% kes) atau dari ayah (dalam 10% kes) kromosom ke-21 tambahan.
Kemudian ternyata sindrom Down juga dapat terjadi dengan adanya bilangan kromosom normal pasangan ke-21, yaitu dua. Tetapi pada masa yang sama, penggandaan, atau penggandaan, bahagian salah satu kromosom berlaku, akibatnya munculnya pecahan anamal kromosom dengan bilangan gen yang tidak diketahui secara tak terbatas. Hanya setelah selesai kerja penyahkodan genom manusia, gambar itu mula hilang secara beransur-ansur.
Enzim itu memberi kesan
Terobosan utama dalam memahami sifat genetik penyakit ini dikaitkan dengan penemuan protein yang tidak diketahui. Ia mempunyai sifat enzimatik yang nyata, yang ditemui semasa kajian latar belakang genetik untuk pengembangan sel-sel sistem kekebalan tubuh (T-limfosit) setelah pengaktifan mereka dengan bantuan pelbagai antigen. T-limfosit termasuk, khususnya, "pembantu" yang membantu mencetuskan tindak balas imun.
Dalam limfosit yang diaktifkan, kepekatan faktor nuklear yang disebut NFAT meningkat, yang mengalir dari sitoplasma ke dalam nukleus sel dan "menghidupkan" gen pertahanan imun. Salah satu gen ini adalah sekeping DNA yang menyandikan saluran protein di mana ion kalsium masuk ke sitoplasma. Peningkatan kepekatan kalsium dalam T-limfosit yang diaktifkan memicu perkembangan dan pembelahan mereka, oleh itu, proses imun itu sendiri.
Video promosi:
Sindrom Down dikaitkan dengan kelainan genetik pada pasangan kromosom ke-21. Enzim DYRK yang baru dikaji, gennya terletak di kawasan berhampiran "zon kritikal sindrom Down," memainkan peranan penting dalam hal ini. Seni oleh: Makmal Nasional Lawrence Berkeley
Kaedah gangguan RNA, yang melibatkan "gangguan" molekul RNA kecil, yang, dengan menggunakan enzim tertentu, memusnahkan molekul RNA utusan panjang yang membawa "perintah" genetik dari inti ke sitoplasma, memungkinkan untuk "mematikan" beberapa gen dan mempelajari keseluruhan proses secara terperinci.
Pada masa itulah protein yang tidak diketahui ditemukan - enzim kinase dengan fungsi ganda, dan ia disebut "dual spesifik kinase" (DYRK). Di satu pihak, ia "memadamkan" aktiviti calcineurin, dengan itu mengekalkan faktor nuklear NFAT dalam sitoplasma, dan di sisi lain, ia menekan faktor nuklear NFAT itu sendiri, mencegah pengaktifannya oleh enzim lain.
Menafsirkan fenomena luar biasa ini telah menarik perhatian para saintis. Charles A. Hoeffer, MD dari Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, dan rakan mereka dalam satu kajian yang diterbitkan dalam The Journal of Neuroscience pada tahun 2007 menyatakan bahawa gen DYRK terletak pada kromosom 21 di kawasan berhampiran zon kritikal sindrom Down. Setelah penemuan DYRK menjadi jelas mengapa, selain gangguan mental dan kelainan kerangka, gangguan imun juga diamati pada sindrom Down.
Para penyelidik membina model tikus sindrom Down dengan mematikan gen NFAT dan calcineurin. "Mematikan" pengatur selular yang paling penting ini menyebabkan kelahiran tikus dengan perubahan ciri tidak hanya pada organisma secara keseluruhan, tetapi juga pada tahap kecerdasan mereka. Para saintis menguji kemampuan tikus menavigasi labirin dan mencari pulau keselamatan di kolam renang.
Para penyelidik menemui kinase dengan kekhususan ganda dan calcineurin, yang sangat penting untuk perkembangan normal sel-sel saraf di korteks lobus frontal, telah membuktikan nilainya dalam percubaan dengan tikus. Penemuan ini juga mengesahkan kesamaan perkembangan embrio sistem saraf dan kekebalan janin yang sedang berkembang.
Tiga kromosom pasangan ke-21. Ilustrasi: Institut Penyelidikan Genom Manusia Negara
Thomas E. Sussan, Annan Yang dari The Johns Hopkins University School of Medicine, dan rakan-rakan mereka juga bekerja dengan model tikus sindrom Down untuk memahami mekanisme pertumbuhan barah. Pada Januari 2008, hasil penyelidikan mereka diterbitkan dalam jurnal Nature. Kami bercakap mengenai gen pelindung yang disebut Ars, yang biasanya melindungi kita dari poliposis adenomatous usus besar, di mana polip kelenjar tumbuh di membran mukus usus besar. Mutasi gen Ars "menghilangkan" perlindungan, sehingga membuka jalan untuk degenerasi sel-sel ini dan perkembangan tumor.
Tidak ada batasan yang mengejutkan para saintis ketika mereka mendapati bahawa pada kacukan tikus dengan sindrom Down dan tikus dengan gen mutan Ars, yang cenderung untuk poliposis, tumor usus diperhatikan lebih sedikit - sebanyak 44% - daripada ketika menyeberang tikus dan tikus yang sihat dengan gen mutan Ars.
Tikus bawah membawa tiga salinan kromosom 16 mereka, yang mengandungi 50% homolog sepasang gen manusia ke-21. Yang menarik perhatian adalah tikus dengan sindrom Down, dalam genom 16 pasang di mana hanya terdapat 33 homolog manusia. Gen Ets mempunyai aktiviti terbesar di antara "33 pahlawan" ini, kesan antitumornya bergantung pada jumlah salinannya. Singkatannya bermaksud "peringkat awal transformasi [barah]." Biasanya, gen ini juga merupakan faktor penahan pertumbuhan tumor, tetapi setelah mutasi, gen, sebaliknya, mula memacu pertumbuhan tumor, dan telah lama dikenal sebagai gen untuk "promosi" barah. Ia dijumpai di sel-sel tumor mamma pada tikus, dan kemudian pada manusia.
Seperti yang sering terjadi, penemuan baru tidak menjelaskan gambaran permulaan sindrom Down, tetapi hanya membingungkannya. Para saintis belum mengetahui bagaimana sebenarnya sindrom itu, yang dinyatakan dalam bentuk gangguan kognitif, kerangka dan kekebalan tubuh, tiba-tiba dikaitkan dengan pertumbuhan barah. Hari ini, diketahui bahawa barah berkembang terutamanya dengan latar belakang kekurangan imun yang meningkat seiring bertambahnya usia, oleh itu penyakit ini juga disebut sebagai penyakit usia tua. Pada usia 16 tahun, timus kita, atau kelenjar timus, dapat bertindak balas terhadap seratus juta atau lebih antigen. Pada usia 60 tahun, dia hanya mampu menjawab dua juta. Tetapi bagaimana ini berkaitan dengan kematian neuron, yang, seperti yang anda ketahui, tidak membelah sama sekali (hanya beberapa sel induk yang membelah), yang menyebabkan kecacatan mental.
Sejauh ini, ini adalah misteri biologi kita, yang lebih menarik perhatian minda yang ingin tahu kerana penyelesaiannya dapat menjelaskan sekurang-kurangnya empat masalah - kekebalan, barah, pembentukan kerangka dan daya maju sel saraf. Kita hanya boleh menunggu sehingga penyelidikan lebih lanjut ke arah ini akan membawa kepada penciptaan terapi molekul untuk kanak-kanak dengan sindrom Down pada tahun-tahun awal kehidupan mereka, ketika otak paling mampu berubah.
Igor Lalayants, 15.09.2008
